鑑於文章篇幅較長，我們將文章分為三部分**。
2023年妊娠及產後甲狀腺疾病診治指南第一部分：早孕期血清tsh上限值和ft4值。
2023年1月，美國《甲狀腺》雜誌刊登了美國甲狀腺學會(american thyroid
association，ata)、歐洲甲狀腺協會、美國婦產科醫師學會以及美國母胎醫學會共同釋出的《2023年妊娠期及產後甲狀腺疾病診治指南》(簡稱2017指南)[1]。現著重解讀妊娠期甲狀腺疾病的熱點問題以及2017指南中的新增內容。
一、妊娠早期血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，tsh)上限值以及遊離甲狀腺素(free
thyroxine，ft4)值
妊娠期的諸多生理性改變，導致評估妊娠期甲狀腺功能的實驗室指標不同於非妊娠期。研究顯示妊娠早、中、晚期的甲狀腺激素水平均不相同，因此設定妊娠期特異的甲狀腺功能參考值範圍一直是熱點問題。
1.妊娠期血清tsh的上限值
妊娠女性血清甲狀腺素結合球蛋白增加可引起血清總甲狀腺素(totalthyroxine，tt4)水平升高[2]，同時妊娠早期母體血清人絨毛膜促性腺激素水平升高也可刺激tsh受體，使甲狀腺激素分泌增加，最終反饋性抑制tsh的釋放[3-4]。隨著妊娠進展，妊娠中晚期tsh水平逐漸升高但仍低於非妊娠期水平。多達15%的健康婦女妊娠早期血清tsh值低於非妊娠期時血清tsh最低限值(0.4miu/l)[5-6]。一項來自日本的研究也發現孕婦妊娠早期血清tsh值下降約0.6miu/l[7]，極少部分孕婦妊娠中期血清tsh值可下降約10%，妊娠晚期可達5%[3]。因此，整個妊娠期血清tsh值均低於非妊娠期水平。
2023年ata指南中推薦，妊娠早期血清tsh的參考值上限為2.5miu/l，妊娠中期和晚期的血清tsh參考值上限為3.0miu/l。但越來越多的研究證明，妊娠早期血清tsh上限值明顯高於2.5miu/l[8-15]，見表1。妊娠不同時期血清tsh參考值範圍均會較非妊娠期下降，但下降的幅度不同。多項研究表明，妊娠早期女性血清tsh參考值上限僅出現輕微下降，並未達到2.5miu/l[12,16-19]。許詩b等[15]採用序貫法建立了妊娠早期4種檢測試劑的tsh參考值範圍，表明其參考值範圍上限均高於2.5miu/l。其他一些研究也顯示，妊娠期血清tsh值甚至與非妊娠期差異並無統計學意義[17-18]。此外，中國學者li等[12]的研究表明血清tsh參考值上限在妊娠7周前幾乎檢測不到其下降，7周後僅出現輕微下降。故妊娠早期tsh參考值範圍適用於孕7~12周的妊娠婦女。
綜上所述，妊娠早期tsh>2.5miu/l作為妊娠期血清tsh參考值上限是不恰當的。
2017指南中推薦建立不同人群不同妊娠時期tsh的參考值範圍;建立參考值範圍納入的人群必須符合無甲狀腺疾病史、碘攝入充足及甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid
peroxidase
antibody，tpoab)陰性等條件。如果無法建立tsh特異性參考值範圍，建議將妊娠早期tsh的參考值上限定為4.0miu/l。這一變動是近年來國內外學者對妊娠期甲狀腺正常參考值範圍認識的推進。
2.妊娠期甲狀腺激素檢測方法的推薦
(1)甲狀腺素是甲狀腺濾泡細胞合成及分泌的激素，以遊離形式釋放入血，大部分迅速與血漿蛋白結合，僅少量甲狀腺素不與血漿蛋白結合，稱之為ft4。雖然血清ft4水平僅佔tt4的0.03%，但卻是組織攝取甲狀腺素的主要活性成分，理論上不受結合蛋白的影響。若採用平衡透析法或高效液相色譜法結合超濾法將ft4分離出來，進而測定的ft4值是最準確的，且該值不受甲狀腺素結合球蛋白及白蛋白的影響。但是該法耗時費力，**昂貴，因此不能廣泛應用於臨床。目前臨床上普遍採用電化學免疫方法間接測定ft4值，該間接法受反應溫度、緩衝液成分、甲狀腺素抗體濃度以及結合力等因素的影響;另外，不同檢測試劑之間所測得的ft4檢測值也會存在差異。因此當採用間接法測定ft4值時，需要建立妊娠期特異性甲狀腺功能參考值範圍以及不同試劑的特異性參考值範圍。
(2)由於妊娠期評估ft4存在諸多不確定因素，故有學者對妊娠期單純依賴免疫法檢測ft4的合理性提出質疑。相比較發現，tt4的檢測值和ft4的計算值均與tsh值呈負相關。這提示妊娠期tt4的檢測可能優於ft4的檢測。由於tt4在妊娠7周開始逐漸增加，妊娠16周趨於平穩，最終比非妊娠期增加約50%，此後一直保持該水平直至分娩。因此，妊娠16周後可以採用將非妊娠狀態tt4參考值增加50%作為妊娠期參考值上限;如果需要檢測妊娠7~16周的tt4值，從妊娠7周開始，非妊娠狀態tt4參考值每週增加5%作為妊娠狀態tt4參考值上限。譬如，妊娠11周(增加了4周)時的tt4參考值上限增加了20%[2]。
綜上所述，由於臨床評估ft4值的不準確性，2017指南推薦可以在妊娠後半期(即妊娠16周後)檢測tt4值，從而更好地評估妊娠期甲狀腺素水平。當採用間接法檢測ft4值時，甲狀腺功能的評估需要根據不同試劑以及建立的妊娠早、中、晚期相應參考值範圍進行
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